La controversa e rischiosa ricerca di un vaccino “contagioso”. Vaccinati contro la nostra volontà?

Una nuova tecnologia mira a impedire alla fauna selvatica di diffondere Ebola, rabbia e altri virus. Potrebbe prevenire la prossima pandemia impedendo agli agenti patogeni di saltare dagli animali all’uomo.

Immaginate una cura contagiosa come la malattia che combatte, un vaccino che potrebbe replicarsi nel corpo di un ospite e diffondersi ad altri nelle vicinanze, proteggendo rapidamente e facilmente un’intera popolazione dagli attacchi microbici. Questo è l’obiettivo di diversi team in tutto il mondo che stanno rilanciando questa ricerca controversa per sviluppare vaccini “autodiffondenti“.

La loro speranza è quella di ridurre la trasmissione di malattie infettive tra gli animali selvatici, riducendo così il rischio che virus e batteri nocivi possano saltare dalla fauna selvatica all’uomo come molti esperti ritengono sia successo con SARS-CoV-2, il virus che ha causato la pandemia di COVID-19.

I Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie stimano che il 60% di tutte le malattie infettive conosciute e il 75% delle malattie infettive nuove o emergenti siano zoonotiche. Gli scienziati non possono prevedere perché, quando o come emergeranno nuove malattie zoonotiche. Ma quando lo fanno, queste malattie sono spesso mortali e costose da controllare. Inoltre, molti ricercatori prevedono che i cambiamenti climatici, la perdita di biodiversità e la crescita della popolazione accelereranno la loro diffusione.

I vaccini sono uno strumento chiave per prevenire la diffusione delle malattie, ma gli animali selvatici sono difficili da vaccinare perché ognuno deve essere localizzato, catturato, vaccinato e rilasciato. I vaccini autodiffondenti offrono una soluzione.

I progressi nella tecnologia genomica e nella virologia, e una migliore comprensione della trasmissione della malattia, hanno accelerato il lavoro iniziato nel 1980 per produrre virus geneticamente modificati che si diffondono da un animale all’altro, impartendo l’immunità alle malattie piuttosto che alle infezioni.

I ricercatori stanno attualmente sviluppando vaccini auto-diffusi per Ebola, tubercolosi bovina e febbre di Lassa, una malattia virale diffusa dai ratti che causa oltre 300.000 infezioni all’anno in alcune parti dell’Africa occidentale. L’approccio potrebbe essere ampliato per colpire altre malattie zoonotiche, tra cui la rabbia, il virus del Nilo occidentale, la malattia di Lyme e la peste.

I sostenitori dei vaccini auto-diffusi affermano che potrebbero rivoluzionare la salute pubblica interrompendo la diffusione delle malattie infettive tra gli animali prima che possa verificarsi una ricaduta zoonotica, potenzialmente prevenendo la prossima pandemia.

Ma altri sostengono che i virus utilizzati in questi vaccini potrebbero essi stessi mutare, saltare le specie o innescare una reazione a catena con effetti devastanti su interi ecosistemi.

“Una volta impostato qualcosa di ingegnerizzato e auto-trasmissibile in natura, non sai cosa gli succederà e dove andrà”, dice Jonas Sandbrink, ricercatore di biosicurezza presso il Future of Humanity Institute dell’Università di Oxford. “Anche se si inizia semplicemente inserendolo nelle popolazioni animali, parte degli elementi genetici potrebbe trovare la loro strada negli esseri umani”.

La prima, e unica, sperimentazione sul campo del vaccino autodiffondente

Nel 1999, il veterinario José Manuel Sánchez-Vizcaíno ha guidato un team di ricercatori a Isla del Aire, un’isola al largo della costa orientale della Spagna, per testare un vaccino autodiffondente contro due malattie virali: la malattia emorragica del coniglio e la mixomatosi. Sebbene nessuna delle due malattie infetti gli esseri umani, all’epoca entrambe avevano decimato le popolazioni di conigli domestici e selvatici in Cina e in Europa per diversi decenni.

I vaccini tradizionali per entrambe le malattie sono stati utilizzati nei conigli domestici, ma intrappolare e vaccinare i conigli selvatici, che sono notoriamente a riproduzione rapida, era un compito insormontabile, spiega Sánchez-Vizcaíno. Ha visto un enorme potenziale nei vaccini auto-diffusi.

In laboratorio, Sánchez-Vizcaíno, allora direttore del Centro di ricerca sulla salute animale in Spagna, e il suo team hanno tagliato un gene dal virus della malattia emorragica del coniglio e lo hanno inserito nel genoma di un ceppo lieve del virus del mixoma, che causa la mixomatosi. Il prodotto finale era un vaccino a virus ibrido che proteggeva sia dalla malattia emorragica del coniglio che dalla mixomatosi. Sánchez-Vizcaíno ha ipotizzato che, poiché il vaccino era abbastanza simile al virus del mixoma che causa la malattia originale, si sarebbe comunque diffuso tra i conigli selvatici.

Sull’isola il team di ricerca ha catturato 147 conigli, ha messo microchip nel collo, ha somministrato il vaccino a circa la metà di loro e li ha rilasciati tutti in natura. Per i successivi 32 giorni, i conigli vaccinati e non vaccinati vissero come facevano normalmente. Quando i ricercatori hanno ricatturato conigli microchippati che non erano stati vaccinati in origine, hanno scoperto che il 56% di loro aveva anticorpi contro entrambi i virus, indicando che il vaccino si era diffuso con successo da animali vaccinati a non vaccinati.

L’esperimento è stato il primo test sul campo proof-of-concept per i vaccini auto-diffusi, e rimane l’unico mai tentato.

Nel 2000, il gruppo di ricerca ha presentato i propri dati di laboratorio e sul campo all’Agenzia europea per i medicinali, o EMA, per la valutazione e l’approvazione per l’uso nel mondo reale. L’EMA ha notato problemi tecnici con la valutazione della sicurezza del vaccino e ha chiesto al team di decodificare il genoma del mixoma, cosa che non era mai stata fatta prima.

Sebbene al team siano stati dati due anni per conformarsi, l’ente finanziatore non ha fornito supporto per ulteriori lavori, ricorda Juan Bárcena, allora dottorando che lavorava sotto Sánchez-Vizcaíno. Bárcena non sostiene più la tecnologia vaccinale auto-diffusa, ma afferma che i dati del laboratorio e delle prove sul campo hanno dimostrato che il vaccino fosse sicuro e la sua diffusione è rimasta limitata alle popolazioni di conigli.

Tuttavia, Bárcena dubita che l’EMA avrebbe mai approvato il loro vaccino data l’esitazione e la controversia sugli organismi geneticamente modificati.

Scott Nuismer, professore presso l’Università dell’Idaho che conduce studi di modellizzazione matematica dei vaccini auto-diffusi oggi, ha osservato che il vaccino di Sánchez-Vizcaíno potrebbe aver posto più rischi rispetto alle tecnologie attuali perché il team ha utilizzato un virus del mixoma, che è di per sé mortale, come veicolo per il vaccino.

Dopo le prove sul campo dell’Isla del Aire, la ricerca sui vaccini auto-diffusi è diventata in gran parte dormiente. Le aziende farmaceutiche non erano interessate a investire in ricerca e sviluppo per una tecnologia che, per progettazione, avrebbe ridotto i propri margini di profitto, ipotizza Sánchez-Vizcaíno.

Vaccini in corso

Il rinnovato interesse e i finanziamenti per la tecnologia sono spuntati intorno al 2016 e oggi diversi gruppi di ricerca stanno sviluppando vaccini auto-diffusi per gli animali.

Questi nuovi vaccini sono i cosiddetti virus ricombinanti. I ricercatori identificano prima una proteina dal microbo bersaglio che funge da antigene, una sostanza che innesca risposte immunitarie nelle persone o negli animali vaccinati. Quindi i ricercatori selezionano un virus per trasportare il vaccino e diffonderlo. Per fare questo, i ricercatori catturano alcuni animali dalla loro popolazione target – primati per Ebola, ratti per la febbre di Lassa – e isolano un virus che infetta naturalmente quegli animali. Quindi si uniscono nel materiale genetico dal bersaglio per creare un vaccino.

Ognuno di questi vaccini utilizza un citomegalovirus, o CMV, un gruppo che appartiene alla famiglia dell’herpes.

I CMV aiutano i ricercatori a superare diverse sfide tecniche. Per uno, i CMV hanno grandi genomi fatti di DNA a doppio filamento, il che significa che il loro codice genetico è più stabile e può ospitare geni aggiuntivi dal microbo bersaglio, dice Alec Redwood, uno dei principali ricercatori presso l’Università dell’Australia Occidentale. Ha condotto ricerche sui vaccini auto-diffusi nei primi anni 2000 e ora fa parte di un team che sviluppa un vaccino contro la febbre di Lassa basato su CMV.

I CMV infettano anche un ospite per tutta la vita, inducono forti risposte immunitarie ma spesso non causano malattie gravi. Forse la cosa più importante, i CMV sono unicamente specifici per specie; il CMV che si diffonde tra Mastomys natalensis, la specie di ratto che diffonde la febbre di Lassa, ad esempio, non può infettare animali diversi da M. natalensis.

Diversi piccoli studi hanno dimostrato che i vaccini contro l’Ebola e la tubercolosi bovina basati su CMV sono efficaci se somministrati attraverso iniezioni tradizionali. Attraverso due studi che hanno coinvolto circa 50 scimmie, il vaccino contro la tubercolosi basato su CMV ha ridotto la malattia del 68%, hanno riferito i ricercatori. In uno studio separato, tre scimmie su quattro vaccinate con il vaccino contro l’Ebola sono sopravvissute all’esposizione diretta all’Ebola.

Esperimenti simili con il vaccino contro il virus Lassa dovrebbero iniziare entro l’anno, secondo Redwood. Quel vaccino presenterà anche una salvaguardia genetica in attesa di brevetto che consente ai ricercatori di controllare il numero di volte in cui il vaccino può moltiplicarsi, limitando così la sua durata, spiega Redwood.

Finora, nessuno ha condotto studi sul campo o di laboratorio per valutare l’impatto e la sicurezza di questi vaccini consegnati tramite il meccanismo di auto-diffusione. Tuttavia, un recente studio di modellizzazione matematica ha riferito che se funziona come previsto, il rilascio del vaccino contro la febbre di Lassa potrebbe ridurre la trasmissione della malattia tra i roditori del 95% in meno di un anno.

“Si può davvero vedere quanto potente potrebbe essere l’idea”, dice Nuismer, che è stato l’autore senior dello studio di modellazione.

Rischi dei vaccini auto-diffusi

Nonostante i potenziali benefici, molti esperti avvertono che si sa troppo poco sulla trasmissione della malattia zoonotica e sull’evoluzione virale per prevedere con precisione cosa potrebbe accadere se un vaccino autodiffusore fosse rilasciato in natura.

“La nostra comprensione delle dinamiche delle malattie infettive nella fauna selvatica rimane per la maggior parte troppo limitata per prevedere in modo significativo l’esito di un tale intervento”, afferma Andrew Peters, professore associato di salute e patologia della fauna selvatica presso la Charles Sturt University in Australia e presidente della Wildlife Disease Association.

La visione di Bárcena delle malattie che si auto-diffondono è cambiata dopo aver visto come le precedenti strategie di controllo degli animali che coinvolgevano il rilascio intenzionale di virus abbiano avuto conseguenze impreviste.

Ad esempio, il virus del mixoma che era diventato una sfida così devastante in Europa è sorto perché un uomo in Francia ha intenzionalmente rilasciato il virus nel 1952 per tenere i conigli fuori dal suo giardino di casa. Nel 2018 i ricercatori spagnoli hanno iniziato a notare che un virus del mixoma stava uccidendo le lepri selvatiche, una specie simile ai conigli. Gli scienziati hanno sequenziato il suo genoma e hanno concluso che il virus del mixoma si era mescolato con un poxvirus, permettendogli di saltare le specie.

“Non so se un modello matematico avrebbe potuto prevedere che 70 anni dopo qualcosa del genere potesse accadere”, dice Bárcena che ora è uno scienziato senior presso il Centro per la ricerca sulla salute animale in Spagna.

Filippa Lentzos, esperta di scienza e sicurezza internazionale presso il King’s College di Londra, sottolinea che i virus sono geneticamente instabili e soggetti a frequenti mutazioni; pertanto, un virus vaccinale auto-diffuso potrebbe evolversi per saltare specie o causare altre conseguenze sconosciute nelle popolazioni animali selvatiche e domestiche e, forse, anche negli esseri umani.

Nuismer e Redwood dicono entrambi che è altamente improbabile che un vaccino basato su CMV possa saltare specie data la biologia del virus. Sebbene i fattori evolutivi alla base della specificità della specie di CMV non siano del tutto noti, non c’è mai stato un caso documentato in natura o in laboratorio di un’infezione da CMV cross-specie di successo.

Un altro potenziale rischio di auto-diffusione dei vaccini è che liberare gli animali selvatici dalle malattie infettive potrebbe interrompere il controllo naturale della popolazione. I roditori che diffondono il virus Lassa sono parassiti che distruggono colture e case, contaminano il cibo immagazzinato e l’acqua potabile e creano condizioni di vita insalubri. Se il virus non li colpisce più, il loro numero potrebbe salire alle stelle.

“Diciamo che curiamo questi roditori del virus Lassa e questo è un bene, è fantastico per l’umanità. E se quel virus stesse controllando le dimensioni della loro popolazione o qualcosa del genere? E poi otterremmo un’espansione selvaggia dei roditori “, dice Nuismer. “Vedo la possibilità di incappare in un grosso sbaglio… perché potremmo ribaltare l’ecologia in un modo che sarebbe davvero nefasto”, dice.

Inoltre, c’è una comprensione emergente che virus e batteri esistono in ecosistemi microbici complessi, forse tenendo sotto controllo le reciproche popolazioni, una sorta di equilibrio. L’impatto di un vaccino auto-diffuso che spazza via un virus specifico potrebbe avere conseguenze sconosciute.

“Spostare drasticamente l’equilibrio tentando di sradicare o ridurre un virus endemico in natura potrebbe causare l’emergere di altri agenti patogeni che hanno un impatto sia sulle specie selvatiche stesse, sia sulle persone e sui nostri animali domestici”, afferma Peters.

Per mitigare questi rischi, Nuismer e Redwood immaginano una progressione delle configurazioni di test che si sposta lentamente da studi controllati in laboratorio a recinti su larga scala, forse su un’isola come Sánchez-Vizcaíno e il suo team hanno fatto più di 20 anni fa.

La lunga strada da percorrere

La maggior parte dei ricercatori concorda sul fatto che i vaccini auto-diffusi non potrebbero mai essere applicati alle popolazioni umane, perché il consenso informato universale non sarebbe mai raggiunto.

“Non possiamo nemmeno obbligare le persone a ricevere un vaccino in una pandemia globale. L’idea che si potrebbe essere in grado di vaccinare surrettiziamente la popolazione con un virus senza causare rivolte è solo, sai, è roba di fantasia. Non sarà mai usato negli esseri umani “, dice Redwood.

Ma anche l’uso di un vaccino auto-diffuso tra gli animali deve affrontare ostacoli normativi e sociali.

“Quali sono le implicazioni politiche di tali interventi, che non riconoscono e non possono essere contenuti dai confini statali o nazionali?” Peters chiede.

Sandbrink sottolinea inoltre che la ricerca sui vaccini auto-diffondenti rappresenta una minaccia per la biosicurezza. Svilupparli e prevenire alcune delle loro potenziali conseguenze comporta la messa a punto della trasmissibilità e l’alterazione della stabilità genetica, tecniche che “fanno progredire in modo univoco alcune capacità applicabili alla creazione di virus per pandemie e come armi biologiche“, dice.

Le comunità sanitarie scientifiche e globali e gli organismi di finanziamento dovrebbero prendere in considerazione soluzioni alternative che forniscano lo stesso beneficio con meno rischi, esorta Sandbrink. Ad esempio, educare le persone su come interagire in sicurezza con la fauna selvatica può ridurre la possibilità di ricadute virali. Migliorare la sorveglianza delle malattie nelle aree ad alto rischio e aumentare la ricerca e lo sviluppo di vaccini e terapie tradizionali per l’uomo e il bestiame sono anche strategie chiave.

Data la natura estremamente rischiosa e internazionale di questo lavoro, e poiché le conseguenze sono “potenzialmente irreversibili“, Lentzos afferma che le parti interessate devono impegnarsi in un dialogo su come questa ricerca sia regolamentata, e Nuismer e Redwood concordano sul fatto che c’è ancora molta strada da fare.

“Non è necessario essere uno studioso di Rhodes per capire che le persone saranno contrariate da un vettore virale che si auto-diffonde. È un concetto che spaventerà le persone“, afferma Redwood. “Il modo in cui mi piace pensarlo è che potrebbe non essere mai usato, ma è meglio avere un asso nella manica che possa essere utilizzato e sia maturo se ne dovessimo aver bisogno. E dire: ‘Non facciamo questa ricerca perché è troppo pericolosa’ per me, non ha alcun senso”.

Source