“La peggiore decisione nella sua storia”: scienziati sconcertati dall’autorizzazione della FDA della pillola sperimentale COVID-19 di Merck

La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha rilasciato l’autorizzazione all’uso di emergenza per un secondo trattamento orale COVID-19. Chiamato molnupiravir il nuovo farmaco non è efficace come la pillola antivirale COVID recentemente approvata da Pfizer, e molti esperti suggeriscono che la FDA non avrebbe mai dovuto autorizzarlo, in primo luogo perchè ha il potenziale per generare nuove varianti di SARS-CoV-2.

Solo pochi mesi fa il molnupiravir, sviluppato dal gigante farmaceutico Merck, veniva proposto come un nuovo farmaco rivoluzionario capace di invertire le sorti della pandemia. È stata una delle prime pillole antivirali a colpire direttamente SARS-CoV-2 e un annuncio preliminare di studio di fase 3 ha indicato un’efficacia promettente.

Ma con il passare delle settimane molnupiravir ha perso rapidamente la sua credibilità. La nuova pillola antivirale di Pfizer è arrivata in testa con impressionanti dati di studi clinici, mentre un’analisi finale dei dati di fase 3 di molnupiravir ha rivelato un netto calo di efficacia, fino a livelli al limite dell’insignificante.

Mentre l’analisi finale dello studio di Pfizer ha riportato fino al 90% di protezione dall’ospedalizzazione o dalla morte di COVID-19, l’efficacia di molnupiravir è stranamente scesa dall’analisi ad interim alla segnalazione finale. Inizialmente Merck ha annunciato che molnupiravir fornisse circa il 50% di protezione dal ricovero in ospedale o dalla morte per COVID-19, ma un’analisi finale dello studio settimane dopo ha rivelato che l’efficacia era scesa ad appena il 30%.

Accanto ai deludenti dati di efficacia, hanno iniziato a sorgere domande sul profilo di sicurezza del farmaco, sia a livello individuale che sociale.

Molnupiravir è un farmaco molto diverso dall’antivirale COVID di Pfizer Paxlovid. Il farmaco di Pfizer è specificamente mirato a SARS-CoV-2, lavorando per inibire l’attività di un enzima chiave che il virus deve replicare. Molnupiravir, d’altra parte, prende di mira i virus a RNA in generale. È stato originariamente sviluppato nel 2018 come strumento per trattare l’influenza e il lavoro di laboratorio ha rivelato che potenzialmente funzionava contro altri virus a RNA tra cui Ebola e il primo coronavirus SARS.

Funziona generando errori di trascrizione mentre un virus si replica. Questo produce essenzialmente un enorme volume di mutazioni a valle in un virus mentre si replica e questo porta rapidamente a una grave disfunzione nelle copie virali.

Mentre non ci sono stati effetti avversi significativi segnalati nello studio clinico di fase 3 di molnupiravir, la sua particolare modalità d’azione ha preoccupato alcuni esperti che sostengono che questo meccanismo mutageno potrebbe teoricamente causare problemi in alcune cellule umane in rapida crescita. Mentre un comitato consultivo della FDA discuteva la sicurezza e l’efficacia di molnupiravir alla fine di novembre, il principale problema di sicurezza che hanno sollevato era se il farmaco dovesse essere offerto in gravidanza.

Il comitato consultivo indipendente alla fine ha votato per raccomandare l’approvazione di molnupiravir, ma il risultato è stato tutt’altro che unanime. Un voto divisivo di 13-10 ha portato un rappresentante merck alla riunione ad affermare che la società non avrebbe raccomandato di assumere il farmaco in gravidanza.

“Non raccomanderemmo il suo uso in gravidanza e raccomanderemmo anche la contraccezione nelle donne in età fertile”, ha dichiarato il rappresentante di Merck.

Nella dichiarazione della FDA che annuncia l’autorizzazione all’uso di emergenza di molnupiravir c’è la controindicazione che il farmaco possa causare danni al feto, ma non vieta completamente alle donne in gravidanza la prescrizione del farmaco.

“Molnupiravir è autorizzato per essere prescritto a una donna in gravidanza, solo dopo che l’operatore sanitario prescrittore abbia determinato che i benefici del trattamento con molnupiravir superino i rischi per quel singolo paziente e dopo che il fornitore di assistenza sanitaria prescrittore abbia comunicato i benefici noti e i potenziali rischi dell’uso di molnupiravir durante la gravidanza” , si legge nella dichiarazione della FDA.

Oltre alle questioni di efficacia o sicurezza individuale, alcuni esperti si sono anche chiesti se la modalità d’azione mutagena di molnupiravir possa accelerare le possibilità che emergano nuove varianti. Un farmaco che costringe intenzionalmente un virus a mutare potrebbe, in teoria, generare mutazioni che non uccidono il virus ma lo aiutano a diventare più virulento.

La preoccupazione è del tutto teorica in questa fase, ma è un problema. James Hildreth, un ricercatore sull’HIV del Meharry Medical College, è stato uno dei più espliciti nel comitato consultivo della FDA nell’esprimere questa preoccupazione. Ha votato contro la raccomandazione di molnupiravir e ha indicato che Merck non ha fatto abbastanza per quantificare chiaramente questo potenziale rischio.

“Anche se la probabilità è molto bassa, 1 su 10.000 o 100.000, che questo farmaco possa indurre un mutante di fuga che i vaccini che abbiamo non coprono, sarebbe catastrofico per il mondo intero“, ha dichiarato Hildreth.

Hildreth ha aggiunto di essere sconcertato dall’approvazione finale del farmaco da parte della FDA.

Su Twitter Hildreth si è chiesto perché l’approvazione sia stata concessa a un farmaco con solo il 30% di efficacia, rischi noti di difetti alla nascita e un potenziale per guidare la mutazione virale, quando c’è un’altra pillola COVID-19 ora disponibile che funziona meglio e non ha nessuna di queste controindicazioni.

Michael Lin, un neurobiologo della Stanford University, è stato ancora più franco nella sua critica all’autorizzazione del molnupiravir della FDA, definendola “la peggiore decisione della sua storia”. Lin sostiene che non c’è mai stato un farmaco come il molnupiravir autorizzato per un uso diffuso e ci sono alternative più efficaci e più sicure già sviluppate.

?Dismayed that FDA has now made the worst decision in its history. We cannot give up on raising awareness of the dangers of molnupiravir, and its poor efficacy. We must limit its use while we work on a worldwide campaign to reverse this.https://t.co/2NuYkOcbTp pic.twitter.com/hJlO0wpo50

— Michael Lin, PhD-MD ? (@michaelzlin) December 23, 2021

“Lo scenario peggiore che non abbiamo escluso è che MOV [molnupiravir] porterà ad anni di nuove varianti, con persone che lo assumeranno nel disperato tentativo di combattere le nuove varianti che esso stesso genera, creando un circolo vizioso di innumerevoli sofferenze e morti”, scrive Lin su Twitter. “Non sarebbe opportuno ritardare questa decisione fino a quando Merck non ci dirà in modo convincente quanti mutanti funzionali vengono creati e trasmessi ogni 1000 pazienti ai loro familiari, per esempio?”

La FDA indica di aver valutato i rischi e i benefici del molnupiravir e lo ha ritenuto utile considerando lo stato attuale della pandemia COVID-19. Chiarisce che questa non è una piena approvazione di molnupiravir, ma piuttosto un’autorizzazione all’uso di emergenza con limiti sul suo uso per adulti di età superiore ai 18 anni ad alto rischio di COVID-19 grave senza accesso a trattamenti alternativi.

“Sulla base della revisione della FDA della totalità delle prove scientifiche disponibili, l’agenzia ha stabilito che è ragionevole credere che molnupiravir possa essere efficace per l’uso come trattamento di COVID-19 da lieve a moderato in alcuni adulti quando le opzioni alternative di trattamento COVID-19 autorizzate dalla FDA non sono accessibili o clinicamente appropriate”, si legge nella dichiarazione della FDA. “L’agenzia ha anche determinato che i benefici noti e potenziali di molnupiravir, se usati in conformità con i termini e le condizioni dell’autorizzazione, superano i rischi noti e potenziali del prodotto”.

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