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La Food and Drug Administration si è molto entusiasmata, e poi alla fine ha miseramente fallito, l’autorizzazione del vaccino Covid-19 di Pfizer per i bambini dai sei mesi ai quattro anni. La serie di eventi è senza precedenti e non necessaria, e ha minato ulteriormente la credibilità dell’agenzia proprio nel momento in cui il pubblico ha bisogno di fiducia nei regolatori dei vaccini.
La FDA inizialmente ha dato a Pfizer un layup. La società non ha dovuto eseguire un ampio studio che dimostrasse che il vaccino riduce il rischio di esiti gravi; invece, l’agenzia si sarebbe accontentata di uno studio che avesse dimostrato che i livelli di anticorpi generati nei bambini erano abbastanza vicini ai livelli generati nei gruppi di età più avanzata, un tipo di disegno di studio chiamato di “non inferiorità”, che è stato criticato per essere eccessivamente permissivo.
Pfizer è riuscita a soddisfare questo requisito per i bambini dai 5 agli 11 anni con una dose di dieci microgrammi, portando all’autorizzazione all’uso di emergenza (EUA) per quelle età. Successivamente ci ha riprovato nella coorte da 6 mesi a 4 anni con una dose più bassa, tre microgrammi (la dose per adulti è di 30). Sfortunatamente, nel dicembre 2021, Pfizer ha annunciato che il suo processo non era stato all’altezza e lo ha modificato per vedere se con un terzo richiamo potesse portarlo al segno.
Alla fine di gennaio è successo qualcosa di insolito. Mentre gli sperimentatori stavano ancora testando la terza dose, Scott Gottlieb, un attuale membro del consiglio di amministrazione di Pfizer ed ex commissario della FDA, ha suggerito su CBS Face the Nation che i funzionari federali stavano considerando di approvare le due dosi in attesa del processo in corso. Infatti, solo tre giorni dopo, l’agenzia ha chiesto a Pfizer di presentare qualsiasi risultato avesse per prendere in considerazione la concessione di EUA. con due dosi.
Invitare un’azienda a presentare i risultati di un processo in corso che non era ancora riuscito a raggiungere lo standard è stata una decisione folle, persino senza precedenti.
Paul Offit, direttore della comunicazione dei vaccini per l’ospedale pediatrico della Pennsylvania, ha dichiarato: “Non ha senso approvare un vaccino a due dosi sul presupposto che la terza dose compensi le carenze delle due dosi”.
Nei giorni seguenti sono emerse ulteriori informazioni da fughe di notizie anonime. Un’altra misura (o endpoint) dell’efficacia del vaccino, il numero di casi di SARS-CoV-2, variava tra i riceventi; meno bambini che hanno ottenuto il vaccino sono risultati positivi al virus. Le notizie hanno affermato che la riduzione dei casi è stata del 57%. Ne è seguita una frenetica discussione online. Gli osservatori hanno ipotizzato che il numero di eventi dovesse essere basso, quindi la riduzione del 57% doveva essere presa con le pinze. La vera riduzione poteva essere molto più alta o più bassa o, in termini statistici, l’intervallo di confidenza del 95% era probabilmente ampio. Altri temevano che sarebbe stato importante vedere la ripartizione di quante infezioni fossero dovute alle varianti Delta e Omicron. Dopotutto, Omicron era la variante dominante al momento e tre studi avevano dimostrato che il vaccino aveva una scarsa efficacia contro l’Omicron.
In ogni caso, le ambiguità sono rimaste anche con questo endpoint secondario. Una domanda importante era se i bambini che sono risultati positivi fossero sintomatici. Durante le festività natalizie, molte famiglie hanno viaggiato o testato bambini asintomatici per cercare di favorire incontri più sicuri. Parte della differenza nei casi poteva essere dovuta a questi test massicci? Questo era importante, perché l’obiettivo della vaccinazione è ridurre i danni del virus – stare male, essere ricoverati in ospedale o peggio – non semplicemente ottenere meno positivi asintomatici.
Una riunione consultiva sui vaccini era prevista per il 15 febbraio e molti hanno atteso con impazienza la diffusione dei dati della sperimentazione, che avrebbero dovuto essere essere resi pubblici il venerdì precedente (11 febbraio). Il 10 febbraio, tuttavia, sono emersi altri dati trapelati. Il New York Times ha riportato la dimensione del campione dello studio e che c’erano state solo 50 infezioni totali, con una riduzione del 57% dei casi. Questi dati erano sufficienti per gli statistici per stimare approssimativamente l’intervallo di confidenza, che sarebbe stato molto ampio (ovunque dal 25% al 75%), suscitando un maggiore dibattito sul fatto che fosse prudente per la FDA approvare il vaccino.
Poi, in uno sbalorditivo dietrofront, l’11 febbraio Pfizer ha annunciato che stava ritirando la sua EUA dalla valutazione. Gottlieb ha dichiarato ai giornalisti che c’erano troppo pochi casi, e troppo pochi casi sintomatici, nel processo. I numeri erano inaffidabili e la FDA e Pfizer avrebbero atteso che arrivassero i risultati della terza dose. Alcuni osservatori erano sconvolti e hanno sostenuto che il vaccino doveva essere reso disponibile, o che almeno tutti i dati avrebbero dovuto essere resi pubblici, quest’ultima una richiesta del tutto ragionevole.
Pochi hanno affrontato le implicazioni di questa serie di eventi, che rappresenta un errore non forzato nella regolamentazione dei vaccini. In primo luogo, la divisione vaccini della FDA sta operando a capacità ridotta. Marion Gruber e Philip Krause, direttore e vicedirettore di quella divisione, si sono dimessi nell’autunno del 2021 dopo carriere decennali in risposta alle pressioni della Casa Bianca per approvare i booster per tutti gli adulti. E’ evidente che la fiducia è già bassa in alcuni ambienti. In secondo luogo, la regolamentazione dei vaccini è un campo dove conta la reputazione. Per un osservatore esterno, sembra che l’agenzia non sappia cosa stia facendo. L’agenzia aveva chiesto a Pfizer di dimostrare che i livelli di anticorpi non erano “inferiori”: voleva queste informazioni o no? Se l’agenzia era soddisfatta di una riduzione dei casi di Covid, avrebbe potuto chiedere esplicitamente a Pfizer di fare di questo target l’endpoint primario dello studio.
Ma non è scientifico eseguire una prova e quindi accettare qualsiasi endpoint che sembri favorevole. Gli scienziati lo chiamano l’errore del Texas Sharpshooter: qualcuno spara indiscriminatamente sul lato di un fienile e poi dipinge un bersaglio successivamente. La FDA sembrava invitare a giochi del genere.
Peggio ancora, solo due settimane dopo, sono emersi dati importanti che suggerivano che il vaccino fosse molto meno efficace nel bloccare l’infezione nella fascia di età più grande, dai cinque agli 11 anni. Gli investigatori hanno ipotizzato che una potenziale ragione fosse la dose più bassa. Ma se la dose è responsabile delle prestazioni inferiori nei bambini dai 5 agli 11 anni, cosa sarebbe successo se le autorità avessero autorizzato una dose ancora più bassa in quelli di età compresa tra sei mesi e quattro anni?
Il pubblico americano ha assistito a un ciclo mediatico di due settimane in cui alcuni genitori si sono entusiasmati per la prospettiva di un’imminente approvazione, mentre altri si sono preoccupati della possibilità di obblighi vaccinali scolastici o di asilo nido basati su uno studio che non era riuscito a raggiungere il suo endpoint primario.
In qualità di esperto di politiche di regolamentazione di farmaci e autore di due libri su questo argomento, non ho mai assistito a nulla di paragonabile a questo episodio.
Almeno alcune delle disfunzioni possono essere dovute alla mancanza di leadership nei prodotti vaccinali all’interno dell’agenzia. Alcuni esperti hanno elogiato la FDA per aver fatto la scelta giusta alla fine e aver deciso di non rendere disponibile il vaccino. Ma è come acclamare un incendiario per aver spento un incendio che lui stesso ha appiccato. La credibilità della FDA è compromessa proprio nel momento in cui ci sarebbe bisogno di fiducia nei regolatori dei vaccini.
Vinay Prasad è un ematologo-oncologo e professore associato di epidemiologia presso l’Università della California, San Francisco. È autore di 350 articoli accademici peer-reviewed e dei libri Ending Medical Reversal e Malignant.
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